Номера журнала

Разработана методология определения максимальной рекомендованной начальной дозы (МРНД) для проведения I-фазы клинических испытаний новых потенциальных лекарственных препаратов. Такой подход к оценке безопасности нового лекарственного препарата будет способствовать стандартному выбору МРНД, защите волонтеров от нежелательных явлений и будет соответствовать современным гармонизированным требованиям, принятым FDA и ICH.

Представлен анализ предмета, цели, задач и опыта проведения доклинической экспертизы безопасности — токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств в 1995—2009 гг. Актуальными проблемами доклинической токсикологической экспертизы в системе государственной регистрации лекарственных средств являются: использование, совершенствование и разработка классификаций лекарственных средств; внедрение в практику экспертизы и доклинических токсикологических исследований новых гармонизированных методических нормативных и правовых требований; постоянное повышение квалификации экспертов и исследователей; анализ номенклатуры лекарственных средств с позиции пользы/риска; внедрение системного научного подхода и стандартизация процесса экспертизы.

Разработан комплексный методологический подход к доклинической оценке безопасности комбинированного применения лекарственных средств (ЛC), включающий прогнозирование и экспериментальную оценку токсикологического взаимодействия. Сделан вывод о приоритетности экспериментальной оценки токсикологического взаимодействия. Обсуждается роль прогнозирования в оптимизации программы экспериментального исследования комбинаций ЛС.

Проведен всесторонний анализ факторов, определяющих возможный прогноз безопасности лекарственных средств при доклиническом изучении на традиционных моделях — лабораторных животных.

Современный зарубежный подход к доклинической оценке безопасности вспомогательных веществ имеет отличия от подхода к оценке лекарственных веществ в методологии и критериях оценки. Создание гармонизированного документа в форме общей фармакопейной статьи для ГФ РФ ХII по доклинической оценке вспомогательных веществ будет способствовать оптимизации безопасности состава лекарственных препаратов и рациональности в выборе объема доклинических исследований вспомогательных веществ.

Под иммунотоксическим действием традиционно понимают модифицирующее влияние фармакологических средств на иммуногенез, включая иммуносупрессию и гиперстимуляцию иммунититета, способное привести к снижению резистентности организма к инфекции, повышению риска онкологических заболеваний, развитию аутоиммунной патологии и аллергизации организма. Обсуждены сложившиеся к настоящему времени подходы к экспериментальному изучению потенциального риска для иммунной системы человека при применении фармакологических препаратов. Предложены варианты интерпретации результатов экспериментальных исследований.

Проведено информационно-аналитическое сравнительное исследование подходов к оценке примесных соединений в лекарственных препаратах путем анализа рекомендаций и требований, включенных в отечественные и зарубежные документы. Выявлены принципиальные различия и необходимость гармонизации в решении проблемы нормирования примесей с целью повышения безопасности лекарственных препаратов на отечественном рынке.

Одной из важных задач экспериментальных биомедицинских исследований является то, в какой степени результаты, полученные на лабораторных животных можно экстраполировать на организм человека. От того, насколько модель на лабораторных животных будет адекватна патологическим процессам в организме человека, зависит формирование представлений о механизмах физиологических процессов, ответственных за реализацию действия фармакологических препаратов, и стратегия выбора новых химических веществ с определенными фармакологическими свойствами. Повышенный симпатический тонус сердца и сосудов, пониженая чувствительность барорефлекса, участие Y-хромосомы и митохондриальной ДНК в наследуемости высокого уровня АД, возможность фармакологической коррекции АД с помощью моксонидина (гипотензивного препарата центрального действия) указывают на то, что спонтанно-гипертензивные крысы, имеющие АД диастолическое около 150 мм рт.ст. и систолическое около 200 мм рт.ст., являются адекватной экспериментальной моделью для изучения лекарственных средств коррекции артериальной гипертонии.

Проведено доклиническое исследование общетоксического действия Этоксидола — производного 3-оксипиридина, включающее острую токсичность, кумуляцию и хроническую токсичность на нелинейных белых крысах и собаках породы Бигль. Дан анализ безопасности Этоксидола.

Выявлено мутагенное действие АА в дозе, соответствующей 0,1LD 50 на клетки ЩЖ при разных временных параметрах. Отмечено также повышение пролиферативных процессов в этом органе, определенных по показателям «сумма клеток с двумя и более ядрами» и «доля интерфолликулярной ткани». Увеличение пролиферации сопровождалось повышением функциональной активности ЩЖ, оцениваемой по увеличению доли коллоида с резорбцией. Полученные данные позволяют предположить, что АА, вызывая цитогенетические нарушения и изменение пролиферации клеток ЩЖ, приводит к развитию новообразований в этом органе.